（来源：优宁维抗体专家）
转自：优宁维抗体专家
引言酸敏感离子通道（ASICs）是 ENaC/DEG 离子通道家族中对细胞外 pH 变化十分敏感的一类阳离子通道，是Na⁺选择性通道（Na⁺/K⁺通透比约10:1），主要在神经系统表达，通过感知细胞外pH变化调节神经元兴奋性。近年来，随着高分辨率冷冻电镜结构解析与电生理研究的发展，对ASIC 的激活机制、亚型差异、功能角色及其在疾病中的可能价值有了更深入认识。本文基于Rash & Kellenberger 2025年8月在线发表于Physiological Reviews（2026年刊）的综述梳理了ASIC在结构基础、功能特性、病理联结与药理方面的进展，为读者提供系统参考。
结构基础：从亚基到三聚体—— 质子耦联的门控机制
ASIC 通道由三条亚基组成，每条亚基包括两个跨膜螺旋（TM1、TM2）和一个大型胞外结构域。胞外结构域包含 finger、thumb、palm、β-ball、knuckle 等多个亚结构域，质子感应涉及acidic pocket、palm和wrist等多个区域的高度协同作用。其中腕部His74/Asp79、掌部E80/E412/E417等残基同样是关键的pH传感器，体现了ASIC激活的高协同性（Hill系数≈10）。当外界 pH 降低时，acidic pocket 内的酸性残基发生质子化，引发局部构象变化，该变化通过 palm–thumb 结构轴向下传递至跨膜区，使 TM2 区域扩张或收缩，从而打开或关闭离子通道。TM2 中部的 “GAS belt” 对钠离子选择性至关重要。
最新的冷冻电镜结构（2024）解析了人源ASIC1a，并揭示了N末端重入环从胞内侧伸入孔道参与离子选择性调控。此外，TM2跨膜螺旋可能在不同功能状态下经历从结构域交换向连续螺旋的构象转换。
ASIC 存在静息态（resting）、开放态（open）与去敏化态（desensitized）三种构象状态。开放态是质子激活后的短暂导通状态，而去敏化态的胞外域（特别是酸性口袋）保持类似开放态的塌陷构象，但通过掌部β1-β2和β11-β12连接环的180°翻转（"分子离合器"机制），使跨膜孔道重新关闭，这一解偶联过程是ASIC快速去敏化的结构基础。不同亚型在 acidic pocket 和 palm 区域的微小序列差异决定了它们对 pH 的激活阈值和离子动力学特性，从而决定了各亚型在不同生理组织中的功能分化。
图示1：酸敏感离子通道（ASICs）及相关通道的结构与拓扑 ，引用自RASH AND KELLENBERGER, 2026, Physiol Rev 106: 281–362
图示2：酸敏感离子通道（ASICs）的三种状态 ，引用自RASH AND KELLENBERGER, 2026, Physiol Rev 106: 281–362
功能特性：神经系统中的“瞬时酸化探测器”
在神经系统中，突触活动、神经发放、代谢变化、缺氧或炎症等均可引起局部pH 的短暂下降。ASIC（尤其是 ASIC1a 和 ASIC3）能够在极短时间内对这些微小、快速的酸化刺激产生响应，引发钠离子内流及膜去极化，调节神经元兴奋性与突触传递，从而参与情绪调控、学习记忆与神经网络活动。
由于ASIC 激活后迅速去敏化，其电流信号表现为快速的峰值电流，适合编码高时间分辨率的酸性刺激。此外，ASIC3 在持续或慢性酸化条件下表现出的 sustained current 则使其在炎症、组织损伤或慢性酸性微环境中可能持续发挥作用，这为其在慢性病理状态（如炎症痛）中的功能提供了机制基础。
病理关联：从缺血损伤到神经/疼痛/情绪
缺血性脑损伤：是ASIC 最有潜力的临床转化领域之一。在脑缺血/脑卒中模型中，局部 pH 会迅速下降至 6.4–6.6，此时ASIC1a过度激活通过两种相对独立的机制介导神经元死亡：1）Na⁺内流和继发性Ca²⁺超载引起的离子毒性和线粒体损伤；2）ASIC1a构象变化直接招募RIPK1，启动RIPK1/RIPK3/MLKL介导的坏死性凋亡，这一过程在很大程度上独立于通道的离子传导功能。动物实验显示，抑制 ASIC1a 可显著减少梗死体积，提示其在脑缺血保护中的潜在价值。2024年Nature研究发现谷氨酸是ASIC1a的正向变构调节剂，在卒中时谷氨酸释放与组织酸化同时发生，两者协同激活ASIC1a，显著加剧神经损伤。
慢性疼痛与炎症痛：炎症组织持续酸化，ASIC3 的 sustained current 可能是慢性疼痛持续的重要机制。ASIC3 与肌肉痛、内脏痛、组织损伤痛相关，而 ASIC1a/1b 在偏头痛、术后痛和术中痛中的作用也备受关注。
情绪／精神调控：ASIC1a 在杏仁核、海马、扣带皮层等脑区表达，与恐惧记忆、焦虑样行为及情绪调控有关，其通过酸性微环境改变突触可塑性，可能在精神疾病（如焦虑、抑郁）中发挥作用。
此外，组织酸化普遍存在于癫痫、肿瘤微环境、自身免疫与脱髓鞘性疾病中，ASIC 在这些条件下的激活可能介入细胞死亡、代谢调节、免疫反应等过程，其潜在作用尚待深入研究。
图示3：酸敏感离子通道与疾病的相关性，引用自RASH AND KELLENBERGER, 2026, Physiol Rev 106: 281–362
药理学进展：毒素肽与小分子抑制剂
目前对ASIC 的研究高度依赖肽类抑制剂和激动剂。来自蜘蛛或蛇毒的 PcTx1、Mambalgin 与 MitTx 等，是目前最具亚型特异性和高亲和力的工具。PcTx1 能靶向 ASIC1a 并调节其去敏化曲线；Mambalgin 可抑制 ASIC1a/1b，产生强效镇痛；MitTx 作为激活剂有助于解析开放态结构。
相比之下，小分子抑制剂的开发仍面临重大挑战，主要因为ASIC 各亚型胞外结构高度同源、开放态构象存在时间极短且去敏化机制复杂。尽管如此，基于结构-功能关系和分子动力学模拟的 rational drug design 被认为是未来小分子开发的重要方向。抗体类调控剂因其潜在的亚型特异性，也值得关注，但目前仍处于早期探索阶段。
展望：未来研究与临床转化方向
ASIC 虽具备丰富的基础研究成果和明确的疾病关联机制，但其人体临床转化仍处于起步阶段。目前缺乏大规模的人体遗传学数据、临床样本的系统功能检测和安全性／药代动力学研究。
未来研究建议包括：构建更贴近病理状态的酸化模型（如慢性炎症、肿瘤微环境、缺血-再灌注模型等）；深入探讨 ASIC 在细胞死亡、免疫调节、肿瘤适应性中的非电生理功能；推动小分子、多肽、抗体等调控剂的优化与评价；结合结构生物学与功能实验，发展高选择性、高效能的新型 ASIC 调控工具。
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Alomone Labs：全球 ASIC 研究工具专业供应商
基于35+年膜蛋白研究工具开发经验，Alomone 为 ASIC 研究构建了：
1. 全面的 ASIC 特异性抗体体系
目录号 | 产品名 | 应用 | 反应种属 |
Anti-pan ASIC (extracellular) Antibody | ICC, IF, IFC, IHC, LCI, WB | H, M, R | |
Anti-ASIC1 Antibody | ICC, IF, IHC, IP, WB | H, M, R | |
Guinea pig Anti-ASIC1 Antibody | ICC, IF, IHC, WB | H, M, R | |
Anti-ASIC2a Antibody | ICC, IF, IHC, IP, WB | H, M, R | |
Anti-ASIC2a-ATTO FLUOR-594 Antibody | IF, IHC | H, M, R | |
Anti-ASIC3 Antibody | ICC, IF, IHC, WB | H, M, R | |
Guinea pig Anti-ASIC3 Antibody | IF, IHC, WB | M, R | |
Anti-ASIC4 Antibody | WB | H, M, R | |
Anti-ASIC5 (extracellular) Antibody | IF, IHC, WB | M, R |
2. 功能毒素肽：ASIC 药理学研究的核心工具
目录号 | 产品名 | 靶点及作用 | 来源 |
Psalmotoxin-1 | 强效阻断 ASIC1a 通道 | 合成 | |
MitTx Toxin | 激活含 ASIC1 的通道 | 从德州珊瑚蛇中分离的天然蛋白 | |
Mambalgin-1 | 选择性阻断 ASIC1a，具有可逆性 | 合成 | |
Mambalgin-2 | 选择性阻断 ASIC1a，具有可逆性 | 合成 | |
Mambalgin-3 | 阻断 ASIC1a 和 ASIC1b 通道 | 合成 | |
Hm3a Toxin | 强效阻断 ASIC1a 通道，激活 ASIC1b 通道 | 合成 | |
APETx2 | 阻断 ASIC3 通道 | 合成 | |
Cono RPRF-amide | ASIC3 特异性增效剂 | 合成 | |
Cono VGRPRF-amide | ASIC3 特异性增效剂 | 合成 | |
Cono AIVGRPRF-amide | ASIC3 特异性增效剂 | 合成 |
3. 小分子调控剂 —— 作为实验参考标准的稳定来源
目录号 | 产品名 | 活性描述 |
GMQ | ASIC 通道调节剂，具有激活 ASIC3 通道开放作用，同时还能引起 ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a 和 ASIC3 的失活曲线在 pH 依赖性上发生酸性方向的偏移。 | |
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1. 全流程 in-house 研发与生产，确保批次一致性、稳定性与可追溯性。
2. ASIC 工具齐全：抗体 + 毒素 + 小分子一次到位
3. 蛋白多肽纯度高、活性强、可重复性好，每一批毒素肽、重组蛋白均有功能验证。
4. 全球 30,000+ 文献引用，科研认可度最高
5. 冻干形式发货，便于长期保存与跨国运输
