炒股就看金麒麟分析师研报，权威，专业，及时，全面，助您挖掘潜力主题机会！

（来源：医学界）

转自：医学界

让晚期胃癌患者的生存期成倍提升，全球首个实体瘤CAR-T的问世意味着什么？对此，“医学界”请教了该疗法的临床试验主导者、北京肿瘤医院沈琳教授。

撰文丨 凌骏

近日，全球第一款实体瘤自体CAR-T疗法——“舒瑞基奥仑赛注射液”，陆续在各大医院投入使用，用于治疗一部分试遍所有方法，已几乎“无药可治”的晚期胃癌患者。

6月底，北京高博医院开出该药的全国首张临床处方。此后上海仁济医院、复旦中山医院也宣布完成患者的T细胞采集，正式启动该药的规范化应用。嘉会国际医院还对一位专程来华的外籍患者完成了治疗。

自体CAR-T疗法，是通过提取患者自身免疫T细胞，在体外进行针对性的靶点改造，随后重新输回体内，靶向杀伤肿瘤。“这种疗法利用了自身强有力的免疫系统，是目前杀伤肿瘤细胞最直接、有效的方式之一。”舒瑞基奥仑赛注射液临床试验主导者、北京肿瘤医院沈琳教授告诉“医学界”。

实现这一突破的过程并不容易。过去十多年间，CAR-T疗法在血液肿瘤中“所向披靡”，但占癌症90%以上的实体瘤，始终是细胞治疗难以逾越的关卡。

只是，这份突破的“价格”也同样不菲。目前，公司公布其挂网价为99万元/人份。如何跨越“用得上”和“用得起”之间的鸿沟，也成了这款药物落地后必须面对的新问题。

“振奋人心的数据”

相关统计数据显示，我国约有七成胃癌患者确诊时已处于晚期，伴随腹腔、肝脏多处转移，5年生存率不足 10%。

而根据国家药监局的公告，舒瑞基奥仑赛注射液获批的适应证是CLDN18.2阳性、HER2阴性，且至少二线治疗失败的晚期胃癌患者。

沈琳告诉“医学界”，CLDN18.2靶点的异常表达，会使细胞间的黏附失去平衡，和肿瘤的发生，尤其是转移密切相关。“这类胃癌患者往往比较年轻、容易发生腹膜转移、肝转移，是比较难治的一类病人。”

但针对CLDN18.2靶点的治疗，直到2024年，全球才出现了第一款靶向药物——佐妥昔单抗。在此之前，对于占我国胃癌约85%的HER2阴性患者，一线采用的是化疗联合免疫治疗，虽能短期控制住肿瘤，但患者最终几乎都会耐药。

佐妥昔单抗的出现，让CLDN18.2阳性胃癌患者第一次有了靶向治疗选择，但其带来的生存获益却相对有限。根据SPOTLIGHT研究，患者中位无进展生存期和总生存期，相比对照组仅提升约2-3个月。

更不用提一旦连佐妥昔单抗也开始耐药，患者进入二线末期，甚至是三线，临床上基本再没更多有效的方法。此次舒瑞基奥仑赛注射液的获批，针对的正是这一类“无药可治”的人群。

据了解，舒瑞基奥仑赛注射液上市是基于其核心II期临床研究，结果在2025年5月发表在顶刊《柳叶刀》，共纳入了全国 24 家医院的156 名晚期胃癌患者，按2:1分为 CAR-T 治疗组与传统三线治疗对照组。

数据显示，在核心生存指标上，CAR-T 组中位无进展生存期3.25个月，对照组为1.77个月，疾病进展、死亡风险直接下降 63%；中位总生存期 7.92 个月，相比对照组多出 2.43 个月，死亡风险降低 31%。

“这组数据并无法完全反映CAR-T组的获益。”沈琳对“医学界”解释，“试验采取的是‘交叉设计’，即对照组患者出现疾病进展后，可以转到CAR-T组接受治疗，但最终的生存结果仍算在对照组中。”

研究显示比较“接受CAR-T治疗”和“完全没有接受CAR-T治疗”，在所有接受过CAR-T 治疗的患者中，中位总生存期为9.17个月，而未接受治疗的对照组患者仅3.98个月。

“对于终末期胃癌患者来说，这是非常好的结果。”沈琳告诉“医学界”，正常来说，胃癌治疗药物仅用1-2次，是没有可能达到生存期延长两倍以上的水平。

全球首个实体瘤CAR-T

事实上，早从2017 年起，全球就已有十余款 CAR-T 药物陆续上市，但都用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，不少患者也因此实现了长期缓解，甚至临床治愈。但与此同时，全球实体瘤领域上百条针对实体瘤的CAR-T管线，却接连折戟。

“过去在胃肠外科医生中，CAR-T的关注度并不高。”浙大二院胃肠外科副主任医师康牧星告诉“医学界”，“因为对于能用它治疗胃癌等实体瘤，大家并不抱希望。”

康牧星解释道，血液瘤与实体瘤，是CAR-T疗法面对的两套完全不同的难题。血液肿瘤细胞游离在血液中，CAR-T进入血液就能直达病灶，“但胃癌这类实体瘤，就像加固的堡垒，外层致密纤维组织会拦住绝大多数免疫细胞”。

即便有少量CAR-T细胞进入肿瘤，也将面临实体瘤内部缺氧、多重免疫抑制的恶劣环境。“更关键的是，过往大多数实体瘤的靶点，也会在正常人体组织中表达。CAR-T杀伤力强，极易误伤健康组织，长期找不到安全有效的靶点。”康牧星说。

“因此此次首个产品的获批，我认为更大的意义，是它证明了实体瘤 CAR-T不再是‘实验室概念’，而能够落地用于常规临床救治。”康牧星表示。

这一突破是如何实现的？沈琳告诉“医学界”，在团队2017年启动研发项目时，全球并没有成熟的经验可以参考。“从T细胞应该何时采集、如何让CAR-T更多迁移到实体瘤部位，到如何应对细胞因子风暴等安全性风险，我们尝试了很多方法。”

“我们选择在患者身体状态还比较好时，提前采集，这样细胞活性会更好。此外，由于CLDN18.2在正常胃黏膜中也有表达，可能带来脱靶毒副作用，因此在药物设计上我们也花了不少工夫。这一系列问题都是一点一点解决的。”沈琳说。

在研发过程中，为了破解实体瘤外层致密的纤维组织，团队还使用了低剂量的“白蛋白结合型紫杉醇”，软化、降解肿瘤外围的纤维基质，增强CAR-T细胞渗透和抗肿瘤效果。

值得一提的是，除了胃癌，CLDN18.2还在很大一部分胰腺癌、食管癌等中高表达。这意味着本次在胃癌中验证可行的技术路径，也有机会扩展至其他消化道实体瘤。

但沈琳坦言，即便舒瑞基奥仑赛注射液已成功获批，目前也还有很多难题有待攻克。“某种程度上，我们暂时是在把一款CAR-T疗法，用在本就不太适合CAR-T治疗的末线患者身上。”

能否推进一线？

沈琳告诉“医学界”，细胞治疗本质上是一种免疫治疗，要依赖患者自身免疫系统的配合，而终末期胃癌患者，恰恰是免疫环境最差的一群人。

“以PD-1单抗免疫治疗为例，它对末线胃癌患者的有效率也就约10%，就是因为这部分患者的免疫微环境已经很不好了。”

在这样的情况下，“舒瑞基奥仑赛注射液”的研发之所以仍瞄准三线患者，沈琳解释，这是新药研发必须遵循的伦理路径。“任何一种全新类型的疗法，都必须先在常规治疗失败的患者上验证安全性和有效性，不可能直接尝试一线治疗，细胞疗法也不例外。”

“但我们在试验中发现，对于身体状况相对较好，能够耐受胃肠道不良反应的三线患者，CAR-T的获益是非常高的。我们早期做的一些‘优势患者’，有效率在57%到61%。”

“单药在末线做到这个水平，在整个领域里都是没有的，因此我们有信心将它往前线推进。”沈琳说。

截至目前，针对CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者的一线治疗，临床仍只有“佐妥昔单抗”一种靶向选择。但在研管线中，还有多款CLDN18.2单抗、双抗以及ADC正在推进之中。

其中，进展较快的包括奥赛康药业的ASKB-589单抗、明济生物的FG-M108单抗等，已推进至III期关键性试验，部分已经完成入组，等待结果。礼新医药的ADC药物LM-302则同时布局了晚期胃癌的一线和末线，另有多款CLDN18.2双抗处于早期临床研究阶段。

相较于这些技术路径，沈琳对“医学界”分析，CAR-T疗法最大的优势，是只需要一到二次治疗。“CAR-T疗法的原理，是把患者体内已‘失能’的T细胞取出来，体外改造，使其能精准识别特定的肿瘤抗原，再配上能激活扩增的‘发动机’，回输体内后，这些细胞就能大量复制、持续性精准杀伤肿瘤。”

公开资料显示，在舒瑞基奥仑赛注射液早期的临床试验中，有部分末线患者，治疗后甚至实现了肿瘤的深度缓解，重新获得了手术机会。其中有一例患者，总生存期超过了40个月。

“将CAR-T往实体瘤前线治疗推进，最大的挑战就是要筛选优势人群，比如骨转移的患者、肝转移负荷特别大的患者，CAR-T的效果就不好，这是免疫治疗存在的共性问题。同时还有一些特点可能尚未发现，仍需进一步研究。”

“如果能发掘出一些共性，最终确定优势人群，CAR-T深度缓解和长期疗效的特性，是目前其他疗法很难达到的。目前为止，我们的试验数据也初步佐证了这一点。”沈琳说。

据透露，目前，沈琳和团队已经推进了几例胃癌晚期患者的一线治疗，全部有效，“我们还在申请更多经费，继续做一线治疗人群的探索。”沈琳说。

99万一针，“划算吗”？

对高价创新药而言，获批只是第一步。据报道，目前“舒瑞基奥仑赛注射液”的定价为99万元/人份。科济药业表示，该价格综合考虑了已上市CAR-T产品定价、流行病学和支付等因素。

这不可避免地引出了有关治疗可及性的问题。虽然CAR-T治疗提供了数倍的生存获益，但实际到晚期胃癌患者家庭的感受，百万元的治疗负担，对应的只是几个月的生存提升，这是不是一笔“划算”的医疗账？

站在临床疗效的维度，康牧星表示，多项临床研究表明：传统晚期胃癌的后线药物，不管如何排列组合，患者生存期提升极为有限。而CAR-T让生存获益成倍提升，能实现更高比例肿瘤退缩，甚至有部分患者获得了长期缓解机会，这在既往是很难达成的。

但康牧星仍然认为，如此高昂的费用，客观上的确形成了很高的治疗门槛，这是由细胞药物研发、个体化药物制备等成本决定的。对临床医生而言，最终选择何种治疗方案，除了专业考量，也要结合患者家庭的经济条件、治疗预期，以及医疗保险等因素综合取舍。

对于这一问题，科济药业创始人李宗海则在接受《中国新闻周刊》采访时坦言：“这款药提供了一种新的治疗选择，但患者如果没有商业保险，支付能力不足，不建议勉强使用。”

事实上，为了解决高值创新药的支付问题，2025年，我国发布首版《商业健康保险创新药品目录》，初步探索纳入了5款血液肿瘤CAR-T产品。但清华大学医院管理研究院教授陈怡对《中国新闻周刊》分析，国内商保支付创新药的资金池仍较小。进入目录不等于大规模支付，最终赔付取决于产品责任范围、赔付比例等。

“国际上对CAR-T等高值创新疗法，常会探索常规医保之外的支付方式。例如，一些欧洲国家将CAR-T治疗费用拆分为两到三个阶段支付，只有患者持续获益，才支付后续费用。在这个过程中，患者、企业和支付方三方风险共担。”陈怡表示。

在沈琳看来，诸如细胞、基因治疗等前沿疗法，客观上早期的高定价是难以避免的。“即便是99万元的‘高价’，也远低于国外动辄百万美元级别的CAR-T产品。此外，由于CAR-T只需要单次用药，从总治疗费用上，也并不比目前的单抗类产品全年用药高出多少。”

“但相信中国的智慧,随着制备成本等费用降低,价格也会可能像当初PD-1单抗那样，从当初的百万一年，降低到现在的几万十几万元人民币,就有希望进医保，让所有患者都能用得起。”

“未来创新药能否走得长远，从有限可及走向普惠，除了技术上的突破，更关键的还在于能否建立一套良性的、科学设计的价格和支付体系。既能让患者用得起药，又能让新的治疗方法不断涌现出来，这是我们作为临床医生最期盼的。”沈琳说。