（来源：药明康德）
转自：药明康德
编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。
四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。
在这个世界上，有一群罹患罕见疾病的人，他们自幼便活在一个难以摆脱的阴影之下——全身的神经可能在任何时候长出肿瘤。这些肿瘤或许很小，却数量众多；也可能体积巨大，长在面部导致毁容，或影响骨骼发育，引发骨折与脊柱弯曲。还有些肿瘤生长在更危险的位置，例如脊髓，可能导致瘫痪；或出现在血管、动脉周围，直接危及生命。
这一疾病的名称就是神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）。据估算，全球共有约400万NF患者。
在很长一段时期的历史长河中，NF患者的治疗选择非常有限，患者经常陷入“无药可用”的境地。近几年来，随着研究的突破，陆续有新药获批上市治疗NF，为患者带来生命的曙光。
图片来源：123RF当前，还有许许多多像NF一样的罕见病面临无药可用的窘境，需要生物医药生态圈协同创新。作为医药创新的赋能者，药明康德多年来凭借一体化、端到端的CRDMO平台，通过技术创新、高效协同和全流程服务，持续为合作伙伴的罕见病新药研发提供关键支持。在这一过程中，药明康德也见证了全球医药行业为罕见病患者带来突破性疗法的持续努力。
肿瘤疯长，向全身器官伸出“触手”
18世纪末，英国医生Mark Akensidi记录了一位绰号“疣人”的病例，患者表现出皮肤结节、腿部斑块、褥疮、瘙痒和头部异常增大等症状。这被普遍认为是文献中最早可追溯的NF详细病例。
随后，临床医生在更多病例中发现患者全身多发性肿瘤，并注意到其与神经系统的关联。科学家由此引入“神经瘤”（neuroma）概念，强调这类肿瘤对神经网络的累及。
此后数十年间，研究人员如“盲人摸象”般逐步拼凑出该疾病的全貌：肿瘤可在身体不同部位出现，并逐渐侵犯皮肤、视力、脊柱及内脏等多个器官。
直至1882年，德国病理学家Friedrich Daniel von Recklinghausen系统描述了两例全身多发性神经纤维瘤病，全面阐述了其临床表现与病理特征，并首次提出NF是一个独立的疾病。他进一步假设，这些肿瘤起源于神经鞘和神经丛的结缔组织，为此后的研究提供重要依据。鉴于此，NF在很长一段时间内又被称为“von Recklinghausen综合征”。
尽管当时对NF的认知尚不充分，但该疾病对患者生活的严重影响已引起广泛关注。1884年，一位医生记录了他22岁的NF患者Joseph Merrick的境遇——因头部肿瘤和畸形饱尝旁人的冷眼及生活的苦难。经典电影《象人》（The Elephant Man）正是以他为原型。
随着研究深入，NF的更多特征逐渐明确：这是一种遗传性罕见病，患者全身神经可能生长肿瘤。部分幸运的患者肿瘤生长缓慢，不引发危及生命的并发症；但相当一部分患者会出现丛状神经纤维瘤（PNs）。PNs在儿童期和青春期生长最快，可广泛浸润周围组织，导致显著容貌改变和功能障碍，致残、致畸，甚至可能恶变、直接威胁生命。
NF患者临床表现差异大，疾病进展不一，为诊断与分型带来挑战。早期科学家曾将其分为多达8种类型。直至1987年，美国国立卫生研究院（NIH）确立了基于临床特征的NF1与NF2诊断标准。尽管后续有所修订，该标准至今仍是NF临床诊断的核心依据。
目前已知，NF1是NF中最常见的类型，占NF总数的95%以上，其多在儿童期确诊，肿瘤常生长于皮肤和皮下，典型表现为体表出现6个以上牛奶咖啡斑。NF2常在青少年时期确诊，因肿瘤多首发于双侧前庭神经，患者通常以耳鸣或耳聋为早期表现，皮肤表现较少。此外，后续研究还发现一种更为罕见的分型——神经鞘瘤病（SWN），它起源于施万细胞，肿瘤可生长于脊髓及其他任何神经组织，常引发难以控制的剧烈疼痛。
虽然科学家早已明确了NF的临床特征，临床却长期缺乏有效治疗手段，早期主要集中在处理并发症上。外科手术是当时为数不多的选择之一，但由于肿瘤紧邻甚至包裹神经，切除难度极大，风险不亚于疾病本身。更令人沮丧的是，术后肿瘤总会“卷土重来”、重新生长，而传统的放疗和化疗对此类肿瘤也收效甚微。
图片来源：123RF直到数百年后，随着靶向治疗的快速发展，针对NF的新药研发逐步取得突破，多款创新药获批上市，苦苦等待的患者终于看到了希望的曙光。
发现阻止肿瘤生长的关键线索
2020年，一款名为Koselugo（司美替尼，selumetinib）的新药获美国FDA批准上市，成为NF治疗领域的一个重要里程碑。
Koselugo的研发始于对NF遗传机制的深入探索。尽管科学家们早已认识到NF是一种遗传性疾病，但直到1990年，两个独立的研究团队才成功鉴定出与该疾病相关的基因，分别命名为NF1和NF2。此后，研究人员开始着手解析这些基因的突变如何引发疾病。
研究很快揭示，NF1基因编码一种名为神经纤维瘤蛋白的大型蛋白质，该蛋白作为肿瘤抑制因子，通过负向调控RAS信号通路来发挥作用。RAS信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是调控细胞生长与分裂的关键途径，其活性依赖于RAS在“开启”和“关闭”状态间切换，正常情况下，神经纤维瘤蛋白有助于将RAS维持在关闭状态；但NF1基因突变会导致该蛋白功能丧失，使RAS持续处于激活状态，从而引起细胞生长失控并最终形成肿瘤。
这一机制为NF1型（占NF绝大多数）患者的治疗提供了关键线索：通过调节RAS通路或许可以开发靶向疗法。
2001年前后，一系列临床试验陆续启动。来自美国国家癌症研究所（NCI）的科学家们测试了多款创新疗法，这些创新疗法针对RAS本身或RAS信号通路中的其他关键蛋白质。然而现实给热情满满的科学家泼了冷水——除聚乙二醇干扰素能通过抑制血管生成表现出一定效果外，其余药物均未能显著延缓PNs的生长或实现肿瘤缩小。
研究人员不得不重新回到PN疾病本身寻找答案。当针对NF1的治疗试验刚刚起步时，科学家们对疾病本身的认知尚不充分——他们尚未掌握患者肿瘤的生长速度、生长时机，以及是否可能在无干预情况下自行缩小。研究者们意识到，不了解NF1的自然史，他们无法设计出理想的临床试验。
为此，2008年，NCI的科学家们启动了“NF1患者自然史研究”。与关注药物疗效的干预性试验不同，该研究聚焦于疾病本身的发展轨迹，系统追踪PNs及其他NF1相关肿瘤的生长模式，并评估患者的疼痛程度、听力、身体能力以及认知功能等临床特征。
这项自然史研究带来了多项关键发现。例如，PNs在患者年幼时生长迅速，至青春期和青年阶段趋于缓慢，在成年后甚至可能出现萎缩。这一认识为临床试验终点的设定提供了重要依据：对于成人试验，不宜使用阻止肿瘤生长作为疗效指标，因为成人肿瘤本身通常不再持续生长；相反，对于儿童，阻止生长则可能作为合理的疗效终点指标。
▲司美替尼分子结构（图片来源：PubChem）2011年时，针对NF1患儿仍无有效疗法。NCI团队及其合作者决定测试司美替尼，这是一种能阻断RAS通路中一种名为MEK的蛋白质的靶向药物，最初被开发用于治疗黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等癌症。
这项名为SPRINT（司美替尼治疗儿童NF研究）的1期研究招募了24名儿童。令人欣喜的是，司美替尼使大多数患者的肿瘤缩小了！同时，这款创新疗法也相对安全。与此同时，其他研究团队也发现，在NF小鼠模型中抑制MEK的活性可以缩小肿瘤，进一步印证了MEK抑制剂治疗PNs的潜力。科学家们也由此推断，在NF患者中，MEK是RAS信号通路上的关键蛋白，抑制其活性可有效阻止肿瘤细胞的疯狂生长。
基于1期SPRINT研究取得的成果，2015年研究团队启动了一项规模更大的司美替尼2期SPRINT研究，这项研究还纳入了患者报告结局（PRO）——PRO涵盖了患者的疼痛、身体功能、毁容情况以及生活质量等方面。
最终的结果令人振奋。接受司美替尼治疗的患者总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均为部分缓解；82%的患者缓解持续时间达到了12个月或更长。此外，超过半数的参与者还报告疼痛减轻，感觉更有力气。一些患者也能够停止使用阿片类药物和其他止痛药。
2020年4月，FDA宣布批准Koselugo上市，治疗2岁及2岁以上的NF1儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性、不能通过手术治疗的PNs。在此阶段，NF1自然史研究成果为FDA批准该项申请也提供了很关键的依据。在自然史研究中，大多数患者肿瘤在生长。很明显，司美替尼显著改变了NF1的自然病程。
新药研发为更多NF患者带来新生
Koselugo的获批为患者带来新生的希望，也为后续更多新药的研发树立了成功的先例。尽管已有获批药物，但远远无法满足NF患者大量迫切的临床需求，促使了更多研究探索的推进。
Koselugo之后，目前还有另外两款MEK抑制剂获监管机构批准用于治疗NF。
2025年2月，口服别构小分子MEK抑制剂Gomekli（mirdametinib）获FDA批准上市，成为首个获批可同时用于治疗成人和儿童NF1-PN的药物。在2b期研究中，Gomekli达到了ORR主要终点，成人患者的ORR为41%，儿童患者的ORR为52%。此外，在确认获得缓解的患者中，88%的成人和90%的儿童患者的缓解持续时间至少为12个月，而50%的成人患者和48%的儿童患者的缓解持续时间至少为24个月。
2025年5月，MEK抑制剂复迈宁（芦沃美替尼，luvometinib）获中国NMPA批准上市，适用于2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的NF1-PN儿童及青少年患者。这款新药获批适应症拓展至NF青少年患者，为更多的患者带来新的治疗选择。今年6月，复迈宁用于治疗NF1-PN的2期临床研究儿童队列的最新数据已公布。研究结果令人振奋：研究者评估的ORR为60.5%，全部为部分缓解；疾病控制率达到100%，意味着所有患者肿瘤停止生长或缩小；整体而言，平均肿瘤体积较基线减少30.7%；此外，还有78.6%的患儿实现疼痛完全缓解。
图片来源：123RF与此同时，目前全球范围内还有20多款新药在临床研究阶段评估治疗NF的潜力，涵盖传统小分子、分子胶、抗体、溶瘤病毒药物等。作用机制方面，这些新药以靶向MEK和RAS信号通路其他蛋白质为主，同时也涉及ALK、VEGF以及一些免疫检查点靶点。新药研发之外，还有诸多创新技术正在致力于改变患者的治疗现状，比如通过创新诊断技术更好地区分良性肿瘤、可疑病变和恶性周围神经鞘瘤，为制定个体化治疗提供依据。
曾经，“切不干净”的肿瘤让数百万家庭陷入绝望；如今，科学的力量正在改写这些患者的命运。虽然彻底治愈NF还有很长的路要走，但这些新药的出现，让希望的曙光变得越来越近。
生态圈合力推动创新，为患者带来更多希望
神经纤维瘤病是众多罕见病类型之一，其治疗突破也是罕见病药物研发中一个鼓舞人心的范例。这些创新药的诞生是全球生物医药生态圈的协同合作和共同努力的结晶。以Koselugo为例，这款新药最终得以获批的背后，不仅有NCI等学术研究机构的推动，更凝结了药企、临床研究机构、基金会、患者团体、监管机构等创新生态圈各环节的共同智慧。再如Gomekli，这款新药也是由儿童肿瘤基金会（CTF）从实验室里“挖”出来的“潜力选手”，并与新药研发公司SpringWorks Therapeutics合作研发，不断推动这款疗法来到患者身边。
破解罕见病新药研发困境，需要全球生物医药生态圈的持续协同合作和共同努力。罕见病并不“罕见”。根据世界卫生组织统计，全球约有6000多种罕见病，患者总数超3亿人——每不到20人中就有一人罹患罕见病。而目前，仅不到5%的罕见病像NF一样拥有有效的治疗方法。
面对挑战，药明康德也将继续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速新药研发进程，降低研发成本，让包括罕见病在内的各类疾病药物研发更高效、更易行。
我们期待，科学创新的力量可以为更多罕见病患者点燃希望。因为每一份科学突破背后，都映照着无数家庭的守望与坚持。每一个临床进展的背后，都有一个患者即将打开更辽阔的人生。
参考资料：
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